今日，CRISPR基因组编辑生物医药公司Caribou Biosciences宣布，该公司开发的创新同种异体CAR-T疗法CB-010，在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(r/r B-NHL)患者的1期临床试验中完成首例患者给药。新闻稿指出，这是首款进入临床试验阶段的敲除PD-1表达的同种异体CAR-T疗法。Caribou由诺贝尔奖得主Jennifer Doudna教授联合创建，旨在利用RNA-DNA杂合序列介导的CRISPR基因编辑系统(chRDNA)开发下一代基因组编辑细胞疗法。chRDNA系统有望完成更为精准的基因组编辑，减少基因编辑的脱靶效应。
CB-010是一种来源于健康供体T细胞的同种异体抗CD19 CAR-T细胞疗法。利用Caribou名为chRDNA的CRISPR基因编辑技术对细胞进行改造。它有三个主要特点：1)将一个表达CD19-CAR的基因整合到T细胞基因组的特定位点;2)敲除T细胞的TRAC基因，从而消除内源性T细胞受体的表达，以降低移植物抗宿主病(GvHD)的风险;3)利用chRDNA对细胞进行进一步修饰，敲除编码PD-1的基因，从而阻止PD-1蛋白在CAR-T细胞表面的表达。消除PD-1表达，可以减少CB-010耗竭，增强CAR-T细胞抗肿瘤活性的持久性，从而潜在地提供比其他同种异体CAR-T细胞更好的治疗指数。
通常的CRISPR基因编辑系统使用指导RNA(guide RNA)介导Cas酶对基因组特定位点的切割。而在chRDNA系统中，引导Cas酶识别基因组特定位点的是由DNA序列和RNA序列拼接在一起的杂合序列。这种RNA-DNA杂合序列显著降低了基因编辑系统的脱靶基因编辑。
“将我们的首个同种异体CAR-T细胞疗法推进到临床阶段，代表着Caribou的一个重大里程碑，”Caribou总裁兼首席执行官Rachel Haurwitz博士说，“利用我们专有的chRDNA CRISPR技术，我们已经开发了即用型CAR-T和CAR-NK细胞疗法管线。与自体疗法相比，它们有可能为更多患者造福。我们认为，提高细胞持久性是解锁这些疗法全部潜力的关键。我们的技术可以在多个基因组位点实现高度特异性和高效的插入或缺失。这使我们能够创建具有增强特征的复杂同种异体细胞疗法，改善其抗肿瘤活性的有效性和持久性。”
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