君实生物宣布，公司自主研发的全球首个重组PD-1单抗/TGF-β RⅡ双功能融合蛋白（项目代号：JS201）I期临床试验（NCT04956926）已于近日完成首例患者给药。该研究旨在评估JS201治疗晚期恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的剂量递增、剂量扩展和临床拓展。
由于环境和人类平均寿命延长等因素影响，癌症已成为我国人口死亡的主要原因，是公共卫生领域的一大难题。根据世界卫生组织统计[1]，2020年，我国恶性肿瘤发病和死亡分别约456.9万人和300.3万人。晚期恶性肿瘤难治愈且复发率高，治疗费用居高不下，对于家庭和社会都是沉重的负担。
近年来，以PD-1抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗发展迅速，已在多种恶性肿瘤中显示出显着的临床抗肿瘤活性和生存获益，不过仍有一定数量的患者无法对其产生应答。如何进一步扩大免疫疗法的受益人群并提升治疗疗效，成为该领域药物开发的重点。
相关研究发现，免疫检查点抑制剂仅作用于肿瘤及其微环境复杂系统的某一方面，而肿瘤微环境中的许多其他因素仍可介导肿瘤的免疫逃逸[2]。例如，转化生长因子-β（TGF-β）可通过促进肿瘤细胞增殖、上皮-间质转化（EMT）和新生血管生成等途径促进肿瘤的发展，并抑制肿瘤微环境中的多种免疫细胞群（包括T细胞和自然杀伤细胞）的抗肿瘤功能，进而产生“免疫排除型”的肿瘤微环境[2-4]。因此同时靶向PD-1和TGF-β，有望改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，解除TGF-β引发的肿瘤进展，增强免疫药物的抗肿瘤活性，从而让患者获得更好的疗效。
JS201为重组PD-1单抗/TGF-β RⅡ双功能融合蛋白，靶向PD-1的单抗序列来源于君实生物自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗的氨基酸序列，靶向TGF-β的序列为TGF-β RⅡ胞外结构域。
临床前数据显示，JS201能够以高亲和力特异性地结合重组人PD-1及TGF-β蛋白，而且有效阻断PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2和TGF-β信号通路，从而激活人体免疫系统，改善肿瘤微环境，有效增强免疫应答，减少免疫逃逸及耐药性的发生。JS201作为全球首个进入临床阶段的抗PD-1/TGF-β双抗，其开发有望给肿瘤患者带来新的治疗方式，解决未被满足的临床需求。
此次开展的NCT04956926研究是一项I期、开放的、多中心临床研究，由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头领导，旨在评价JS201在经标准治疗进展或无标准有效治疗方案的晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征、药效学特征、免疫原性及初步有效性。研究分三个阶段：剂量递增阶段、剂量扩展阶段和临床拓展阶段。
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