百济神州靶向BTK的蛋白降解剂在中国临床申请获受理

百济神州靶向BTK的蛋白降解剂在中国临床申请获受理

10月26日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)最新公示显示,百济神州递交了BGB-16673薄膜包衣片的临床试验申请,并获得受理。公开资料显示,BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解剂,目前正在澳大利亚开展针对B细胞恶性肿瘤患者的1期、开放标签、剂量递增和扩展研究。值得一提的是,BGB-16673也是百济神州首个基于其蛋白降解CDAC技术平台开发且进入临床阶段的在研产品。

蛋白降解疗法的原理是:将特定蛋白与添加“标签”的泛素连接酶连接在一起,为这些蛋白打上“可回收”的标签,将它们运送到蛋白酶体系统中进行降解,从而达到治疗疾病的目的。 蛋白降解疗法在设计上一般由三部分组成:一端是结合靶蛋白的配体,另一端是结合泛素连接酶E3的配体,两个配体通过连接子(linker)相连。

根据百济神州早前发布的公开资料,基于蛋白降解技术,该公司开发了一种名为CDAC的平台技术,能够靶向难以成药的靶点或突变蛋白。该技术平台的差异化优势在于,可利用更广泛的E3泛素连接酶,减少剂量限制性毒性,克服与E3相关耐药等。

目前,百济神州已建立多个CDAC产品管线,BGB-16673就是其中进展最快的一个产品。

公开资料显示,BGB-16673是一款靶向布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的蛋白降解剂。BTK是胞质内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员。理论上,针对该靶点开发的BTK抑制剂,有望通过阻断B细胞受体诱导BTK及其下游信号通路的活化,从而导致B细胞生长受抑和细胞死亡。因此,BTK已被认为是血液肿瘤和免疫疾病治疗中前景广阔的靶点。目前,全球已有多款BTK抑制剂成功开发并上市,其中就包括百济神州自主研发的泽布替尼。

与此同时,业界也在致力于开发新一代BTK靶向药物,其中BTK靶向蛋白降解剂也是目前该领域的重要研发方向之一。BGB-16673正是这样一类疗法。

临床前模型显示,BGB-16673能克服C481S耐药,有望突破患者对泽布替尼和其他BTK抑制剂耐药性的问题。同时,该产品具有良好的药理学特性、生物利用度,以及高选择性、有效性和较长的半衰期。在动物实验中,BGB-16673耐受性良好。

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